肿瘤知识

正普肿瘤说·肺癌

肺癌是常见的癌症,同时也是治愈难度较大的癌症。因此,但凡被诊断为肺癌或者怀疑肺癌时,患者和家属都会深受打击,尤其是发现肺癌太晚而没有手术机会时。但是,请不要气馁。近来年,在肺癌治疗领域不断有治疗效果好的新药出现,分子靶向药物的开发也如火如荼,因此揭开了在基因和组织类型等微观层面治疗的新篇章,肺癌的治疗方法正在向“个性化”转变。

本期就来说一说肺癌,由日本近畿大学医学部肿瘤内科的中川和彦教授介绍日本对于肺癌的治疗是如何进行的,让患者和家属学习和了解什么是肺癌以及肺癌有哪些治疗方法等准确的情报。希望正普国际医疗编译的日本专家谈肿瘤系列能够帮助患者和身边的家人朋友普及知识,传递正确的信息,给患者增添勇气。


肺癌是什么疾病?

肺癌是发生在气管、支气管、肺泡细胞上的癌变,从肺癌的发生部位可将其分为中心型肺癌和末梢型肺癌,从组织分型上可将其分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。

肺是呼吸器官,从口鼻吸入的空气经过气管和树枝状的支气管,进入像小口袋一样的肺泡,血液中的二氧化碳和吸入空气中的氧气就在这个“小口袋”中进行交换(图1)。

作为空气通道的气管、支气管、以及气体交换场所的肺泡细胞,在某种原因下可能发生癌变。从肺癌发生部位分,肺入口附近的主气管发生癌变的称为中心型(肺门型)肺癌,肺的深处发生癌变的称为末梢型(肺野型)肺癌;从组织分型上有“非小细胞肺癌”(腺癌、鳞癌、大细胞癌)和“小细胞肺癌”,其性质、发展、治疗方法和治疗效果各不同(图2)。肺癌中约85%为非小细胞肺癌,其中最多的是腺癌。



确诊肺癌需要做哪些检查
?

肺癌确诊时除了胸部X线、痰液脱落细胞检查、胸部CT、支气管镜检查外,根据具体情况可能会追加胸水细胞诊断检查,疑似肺癌时通过病变组织活检来做出最后的确诊。

以下三种情况为疑似肺癌,需进一步做精密检查:

①咳嗽、痰、血痰、呼吸有响声、气短、呼吸困难、胸痛等呼吸相关症状的;

②头痛、恶心、手脚发麻、背痛、黄疸等脑、骨、肝转移等症状的;

③定期体检时对照先前影像资料有异常的。

肺癌的发生部位不同,诊断手段也不同,当怀疑肺癌时“中心型“和”肺野型“检查都不可疏漏,需要痰液脱落细胞检查和X光/胸部CT检查。痰液是肺门处比较大的气管分泌的,因此痰液中发现癌细胞的多为中心型肺癌。痰液脱落细胞检查需要连续3天起床漱口后采集痰液后进行诊断。胸部CT显示身体的多层横截面图像,可以发现胸透(X光)不容易发现的癌变(37.5px以下),以及隐藏在心脏,背骨中的末梢型肺癌。

当痰液脱落细胞检查和CT检查后高度怀疑肺癌时,需要进一步做胸腔镜检查,或者在胸透、CT引导下进行穿刺病理检查,取病变处的组织,在显微镜下做病理诊断。




肺癌的病理分期(Stage)

癌的分期根据发生癌变的位置、癌组织的大小?范围、癌细胞的组织性质、淋巴结及脏器转移、病程等客观因素来判断。肺癌的分期通常使用国际抗癌协会(UICC)的TNM分期。

无论组织类型,判断癌症分期时需要考虑:

①癌组织大小及浸润程度的T因素;

②淋巴结转移及范围的N因素;

③淋巴结之外的脏器转移及范围的M因素。

根据这三个因素可将肺癌细分为8个分期:0期、ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期(图4、5)。越接近0期癌组织越小范围越局限,约接近Ⅳ期癌组织越大,扩散程度越大(图6)。



分期对治疗方针的影响

无论是非小细胞还是小细胞肺癌、0期还是Ⅳ期肺癌,左右治疗方针的主要有两个因素,因此分期的判断非常重要。当患者被诊断为肺癌时,除了考虑癌组织在肺部的大小,浸润程度、有无转移外,还要进行CT、核磁等其他全面检查,以判断是否发生了脑、肝脏、肾上腺、骨等转移。小细胞肺癌还有可能转移骨髓,需要追加活检。




肺癌的治疗方法

治疗肺癌主要有手术、放射线、射频消融等局部治疗方法和药物、免疫等全身治疗方法,以及针对具体症状的姑息疗法。这些治疗方法很少单独使用,为了发挥各种治疗方法的特点,一般同时使用2种以上的方法(局部治疗+全身治疗)。比如,为了清除肉眼看不见的癌细胞,在手术或放疗后使用辅助化疗、免疫细胞治疗等。相比单一治疗方法,联合治疗可期待的预后更好。


光动力疗法(PDT)

光动力疗法是通过注射光敏药物后,用气管镜发射特定波长的激光照射肿瘤部位,选择性的使癌细胞坏死的治疗方法。PDT治疗后需要防止光过敏,采取紫外线对策。PDT的适应症比较小,只适用于早期中心型肺癌,肿瘤直径小于25px,深度3mm以下。这种治疗方对使患者身体的副作用小,可以期待治愈。

使用哪种方法治疗肺癌,必须综合考虑肿瘤的组织类型、病理分期、患者年龄、整体生理状态(PS评分 图7)、心?肝?肺?肾的脏器功能状况以及是否有其他疾病的既往史。一般情况下PS评分在0~2之间的可以考虑采用手术、放疗和化疗,身体状态不佳的只能采取副作用小的治疗,如免疫细胞治疗

●如何选择最合适的治疗方法

在现实中,首先根据放射线治疗和化学药物治疗的特性区别对待非小细胞肺癌和小细胞肺癌(图8)。非小细胞肺癌早期不易转移,药物治疗和放射线治疗不易见效,Ⅰ期、Ⅱ期的早期病例首选手术治疗;而小细胞肺癌早期易发生转移,药物治疗容易见效,除Ⅰ期外首选药物治疗(化疗)。

还要根据肿瘤的进展状态选择合适的治疗方法,多学科联合治疗的理念适用于早、中、晚期的癌症治疗,比如早期开始姑息治疗可以有效缓解放疗和化疗给患者带来的副作用痛苦。患者最好通过与主治医生,第二诊疗意见医生问询、交流,了解自己的病状,接受和选择治疗方案。



手术如何治疗肺癌

虽然手术有可能清除患者体内的癌组织,但术后可能发生肺炎、肺栓塞、脓胸、支气管胸膜瘘、声音嘶哑、肺不张等并发症。但是充分的准备可以降低这些并发症的风险。目前普遍认为,以根治为目的的治疗,手术是第一选择。

通常来讲,癌组织局限在一定范围内才适合肺癌手术,包括:Ⅰ期、Ⅱ期和部分Ⅲ期的非小细胞肺癌,Ⅰ期的小细胞肺癌。但是,即使肿瘤分期在手术适应症内,而患者的身体状态不能承受手术创伤的,必须考虑其他治疗方法。

●切除范围视病情而定

肺癌手术是在全身麻醉的情况下进行的。早期肺癌多用胸腔镜进行切除手术,而普通的开胸手术需要从后背切开7~375px的皮肤,然后切开肋间肌,开胸切除病灶、肺叶和周围淋巴结(淋巴廓清术)等。人类有双肺,左肺2个肺叶,右肺3个肺叶,开胸手术时视病状切除1个肺叶或者整侧肺(标准手术 图9)。 但是根据患者的身体状态和术后影响呼吸的评估,可行缩小手术。



肺癌术后,为了排出肺内滞留的血液、体液和空气,需要在胸腔内插入引流管2~4日。如果术后无特别异常,第二天患者就不用专门吸氧了,可以开始尝试进食和步行,2周后出院。有些术后行辅助化疗,可以提高治愈率。术后尽早尝试活动身体、下床、步行、腹式呼吸,有助于减少术后并发症,康复速度更快。




放射线如何治疗肺癌

放射线可以对分裂中的癌细胞DNA造成损伤,以阻止其分裂和增殖。利用这个机理,放射线可以破坏增殖速度快的癌细胞。放疗适用于不适合手术的Ⅰ期、Ⅱ期等早期非小细胞肺癌,或者通过放化疗结合以期待获得更好的疗效,也可以用于缓解骨、脑转移的症状,或用于预防小细胞肺癌的脑转移。普通放疗一般采用体外直线加速高能量X线的方式,每次治疗时间平均10~15分钟,其中照射时间只有1~2分钟。

在整个放疗周期中,癌细胞并没有停止增殖,因此一旦开始放疗,需要完成整个疗程。高能量放射线不但损伤癌细胞,也损伤正常细胞,为了尽量避免放射线对正常细胞的伤害,在放疗前需做影像定位准备,确定照射位置、角度、计量等,做好放疗前的规划。治疗时采用小剂量多次照射的办法,比如非小细胞肺癌的标准治疗剂量为:1天1次2Gy,1周照射5次,连续照射6周,总照射剂量60Gy。现在有IMRT等准确定位的高能量X线照射设备用于恶性肿瘤的放疗,其可期待的治疗效果更好。

放疗不可避免会损伤正常细胞,产生副作用,治疗过程中或治疗后6个月内都可能出现皮肤炎症、食道炎等,偶尔也有副作用持续6个月以上的,此时须及时就医对副作用进行对症治疗,


质子?重离子治疗

质子、重粒子治疗是目前世界上最先进的放射线治疗,可以代替某些手术治疗。质子重粒子加速的放射线能量更强,放射线峰值更容易准确杀伤病灶,比普通放疗可期待的疗效更好,副作用更小,治疗周期更短,但是适应症范围有限。关于质子重粒子的相关信息,请参考正普国际医疗官网。


非小细胞肺癌的药物治疗

癌症的药物疗法包括细胞毒性抗癌剂和分子靶向药物治疗,结合手术和放疗、免疫治疗可能预防癌症的复发转移。非小细胞肺癌的药物治疗有使用细胞毒性抗癌剂阻止癌细胞增殖、破坏癌细胞的化学疗法,以及将肿瘤增殖的相关物质作为靶点的分子靶向药物治疗。使用铂类制剂(顺铂、卡铂、奈达铂等)和第3代抗癌剂(培美曲塞、紫杉醇、多西他赛)的联用是标准的化疗方案,根据病患的整个身体状态,在标准化疗方案基础上增加贝伐单抗也是较普遍的药物治疗方法(图10)。

在标准治疗中,对于Ⅲ期以后的非小细胞肺癌,无法以手术方式根治时,选择化疗结合放疗或者单独使用抗癌剂化疗。Ⅰ期~Ⅱ期(部分Ⅲa期)的非小细胞肺癌以根治为目的行手术治疗后,为了预防复发和转移也可使用抗癌剂进行辅助治疗,以期待清除看不到的手术不能摘除的癌细胞。术后辅助化疗除了注射铂类抗癌剂,也可长期口服抗癌剂(替加氟等)1~2年,每日服用有效。




●药物疗法的个性化治疗

Ⅲ期以后的非小细胞肺癌以药物治疗为主,癌细胞的组织类型和基因突变是药物选择的根据(请参考图标11和下文“Close up”)。鳞癌初次化疗使用铂类,复发等二次化疗选择多西他赛;非鳞癌首次药物治疗使用铂类+培美曲塞、卡铂+紫杉醇方案,复发再治疗的使用多西他赛或培美曲塞。非鳞癌有基因阳性的,首次治疗时用分子靶向药物(EGFR阻碍剂、ALK阻碍剂)或者铂类制剂联合方案(铂类抗癌剂+培美曲塞、卡铂+紫杉醇)±紫杉醇方案;复发时换用其它方案,第3次复发时使用多西他赛或者培美曲塞。另外,首次或复发药物治疗也可使用铂类药物±维持治疗,再复发时使用分子靶向药物。一般情况下,除了间质性肺炎高风险的患者,分子靶向药物用于首次治疗或复发治疗时,两者的生存期相同。




选择药物需考虑药物的副作用,患者的健康状态(KPS)。铂类制剂有严重脱发、呕吐等强烈的副作用,需要住院点滴注射,相比之下,现在更多的选用副作用相对较小的奈达铂。使用过第3代抗癌剂的之后不可再用同种抗癌剂。

●尽早对副作用采取措施

药物治疗的副作用因人而异,有的患者在使用抗癌剂的当天就开始出现过敏反应,脱发、恶心呕吐、食欲不振、腹泻、口腔炎症、白血球、血小板减少等症状。化疗之前和化疗同时使用一些减缓副作用的药物可能减轻症状,如果副作用过于强烈,就需要减少抗癌剂用量或者中止化疗。要在更好的状态下延长生存期,按计划完成化疗很重要,但是没必要忍受强烈的副作用,请与医师及护士随时沟通,必要时进行姑息治疗。


什么是维持治疗

维持治疗是指癌症首次化疗后,在肿瘤没有增大的情况下,直至复发的这段时间,为了维持现状只使用一种抗癌剂进行的治疗。单药的维持治疗可以使用首次化疗时的药剂也可以使用其他药剂。

过去,对于非小细胞肺癌的首次化疗,在4~6次的化疗后就不再进行治疗了,之后随访观察直到发现复发转移后再开始治疗。但是现在,经首次化疗控制住肿瘤的,首次化疗的疗程结束后就就开始维持治疗(图12)。进而,非小细胞肺癌中,非鳞癌且基因突变阳性的患者,初期已经使用了分子靶向药物,复发后开始使用抗癌剂,之后可一致使用低剂量抗癌剂维持治疗。

维持治疗原则上使用单药,单药有两种选择,①在化疗药物中选用一种有效果且副作用小的抗癌剂进行长期的维持性治疗(continuation maintenance),常用培美曲塞、贝伐单抗;②使用首次化疗未使用的抗癌剂(switch maintenance),常用厄洛替尼。在临床上已经证明此两种选择都可以延长患者生存期,是可期待的维持治疗方法。




什么是分子靶向治疗

分子靶向治疗是以癌细胞特有的生存、增殖相关的分子为靶点进行攻击,阻止其正常运行的药物治疗。当没有靶点时,其治疗无效。

传统化疗抗癌剂不但伤害癌细胞,也伤害正常细胞,因此会引起难以解决的副作用。相反,分子靶向药物集中瞄准癌细胞特有的生存和增殖分子(基因、蛋白质等),阻止相关分子正常工作以达到防止癌细胞增殖的目的。目前,对于鳞癌之外的不可手术的Ⅲ期、Ⅳ期非小细胞肺癌,分子靶向药物主要有:血管皮增殖因子(VEGF)的抗体药物贝伐单抗;上皮生长因子受体HER1(EGFR)抑制剂吉非替尼和厄洛替尼;未分化淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂克唑替尼。贝伐单抗经常与铂类抗癌剂组合对患者进行1~2次治疗,EGFR和ALK抑制剂需要事先进行癌细胞DNA检测,结果阳性的认为有效。具有基因突变的肺癌患者,EGFR和ALK抑制剂效果明显,必定用于药物治疗过程中的某一时段,多数用于第一次或第二次药物治疗。

所有的分子靶向药物都比传统抗癌剂对正常细胞的影响少,但是与抗癌剂药物机理不同,分子靶向药物有其独特的副作用。分子靶向药物的主要副作用包括:贝伐单抗引起血管栓塞、消化道穿孔,吉非替尼和厄洛替尼引起急性肺损伤、间质性肺炎,克唑替尼可引起致死性肺炎。因此在服药期间,如果患者感觉和平常不同时需要立刻就医。

对于EGFR阳性,不可手术的复发非小细胞肺癌,有表皮生长因子受体HER(ErbB)抑制剂阿法替尼。与通常的EGFR抑制剂不同,阿法替尼可持续的,同时阻止HER2、HER4等HER家族发挥作用。治疗效果值得期待。


癌基因检测

人们在研究癌症的作用机制中发现,因为基因变异导致癌症患者的癌细胞增殖开关常处于“开”的状态(相对于健康人群),所以癌细胞才有了无限增殖的能力。

虽然人类的进化和子代的差异都离不开遗传基因的变化,但是对机体来说遗传基因的突变不是好现象。近些年开发了很多针对癌症遗传基因突变的药物,针对每位患者的基因突变情况提供个体化诊疗的时代已经来临,个体化诊疗很大程度上提高了治疗效果。针对肺癌,现在主要有EGFR和ALK两种靶点的治疗。

EGFR突变

EGRF是一种表皮生长因子受体的蛋白质,大量存在于癌细胞表面,是一种促使癌细胞增殖的开关。构成EGFR遗传基因的酪氨酸激酶发生突变,使癌细胞增殖开关处于“开”的状态,导致癌细胞无限增殖。

ALK融合突变

ALK融合基因是指在某因素作用下ALK基因和EML4基因相融合(正常状态下2基因是相隔的)的现象。融合后该基因制造的ALK融合蛋白质与ATP(三磷酸腺苷)结合,使细胞增殖的开关处于“开”的状态,导致癌细胞无限增殖。

这些基因突变引起的肺癌中,EGFR突变的占非小细胞肺癌的30~40%,ALK融合突变的占非小细胞肺癌的3~5%。要发现基因突变唯一的办法是进行癌基因检测。癌基因检测多数采用气管镜、痰细胞诊断等采集活体组织后进行分析判断。在部分医疗发达国家的肺癌诊疗指南中已经将基因检测作为标准诊疗流程。

有基因突变的治疗

发现EGFR突变的可使用“表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂”,ALK融合突变的可使用“ALK酪氨酸激酶抑制剂”口服药物,它们的目的都是阻止癌细胞增殖。按照治疗指南,如果没有检测出基因突变的,只能使用抗癌剂治疗。

除上述情况外,肺癌还有其他靶点药物,而且更多的靶向药物正在开发中,期待不久的将来会有更多的药物能为患者带来福音。




小细胞肺癌如何治疗

小细胞肺癌具有发展速度快,易转移的特点。化疗和放疗容易对小细胞肺癌起效,标准治疗方式为双剂化疗+放疗。

小细胞肺癌的发展速度非常快,影像上看到的局部病灶,实际上已经癌细胞已经扩散到全身的可能性非常大。因其癌细胞的分裂速度快,所以化学抗癌剂和放射线的治疗效果更好。手术只适用于Ⅰ期小细胞肺癌,术后行辅助化疗。

Ⅱ期以后的小细胞肺癌治疗以化学疗法为主,ⅡA-ⅢB期(未发生对侧肺门淋巴结转移、无大量胸水)只有局部病灶的行抗癌剂+放射线联合治疗;ⅢB~Ⅳ期的行抗癌剂化疗。抗癌剂的组合可以用“PE疗法=顺铂+依托泊苷”与“CAV疗法=环磷酰胺+多柔比星+长春新碱”交替;在日本,标准治疗首选“PI疗法=顺铂+伊立替康“。如遇高龄患者,PS2(状态评价)以上的首选”卡铂+依托泊苷“疗法。这些化疗都以3~4周为一个疗程,连续进行4~6个疗程的治疗。

化疗与放疗联合使用时,以PE疗法与放疗同时进行或者PE疗法结束后进行放疗。放疗每日照射2次,每次放射线量1.5Gy,一周照射5次,三周治疗结束,线量共计45Gy。

●7~8成治疗效果缩小

化疗或化放疗联合治疗小细胞肺癌,效果明显,约7~8成的患者可获得肿瘤缩小的效果。另一方面,小细胞肺癌具有初次治疗后易复发转移的特点,因此初次治疗后肿瘤完全消失或大幅缩小,也要行全脑放疗以预防脑转移(放射线剂量=1日1次,每次2.5Gy,照射10次,共计25Gy)。万一发生复发的,用伊立替康、扑拓替康、氨柔比星、依托泊苷等抗癌剂治疗。




药物疗法的副作用及出现时期

患者对白细胞减少等副作用是没有自觉症状的,用药后1个月出现的手脚麻木等自觉症状等每个人感受都不一样,请务必向主管医师确认副作用。

治疗肺癌的药物种类非常多,其副作用的种类、程度和时期不尽相同,副作用的出现方式也因人而异。患者需要在接受治疗前了解其药物的主要副作用,开始治疗后尽量不中断,完成该治疗。

无论非小细胞肺癌还是小细胞肺癌,常用抗癌剂的副作用主要有白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白减少等骨髓抑制症状。骨髓抑制一般出现在开始化疗后1~2周,没有自觉症状,可通过血液检查诊断。紫杉醇、多西他赛有伤害神经的副作用,易引起手脚麻木、疼痛等感觉;S-1(替吉奥)、替加氟脲嘧啶易引起腿脚疼痛、肿胀、浮水等,需注意手足综合征。手足综合征多出现于用药后1~2个月。多数抗癌剂易引起恶心、呕吐的症状,可处方止吐药缓解,不必过分担心。

另一方面,靶向药物的靶点不同,主要副作用也不同,出现副作用的时间点也不同。比如一般出现较晚的间质性肺炎,在加用个别EGFR抑制剂后会早期出现。

不管怎样,当出现副作用时,务必寻求主管医师的帮助,特别是非住院注射和长期口服药物的患者,更应该谨慎。



肺癌的复发和转移

复发是指再次出现肉眼可见的癌组织,或者缩小、稳定的癌组织再次开始生长的现象。转移是指癌组织从肺部的原发病灶转移到其他器官,并在该器官生长增殖的现象。

即使手术把肺内的肿瘤全部摘除,但是并不能保证身体的其他部位没有癌细胞。实际上体内不可见的癌细胞会再次在内体生长增殖。经过治疗后缩小的癌组织也可能再次长大。癌细胞会从肺部的原发灶位置进入淋巴液、血液后,转移到其他器官(肝脏、脑等),并在其他器官处增殖。

肺癌的复发或转移多发生于2年内,超过5年就很少复发转移了。如果患者没有接受持续的治疗,需要每3~6个月去医院复查,通过CT等检查肺癌的复发和转移(图17)。




有条件进行根治手术并在术后做辅助治疗的,其治疗目标为“根治”;但是当发生复发或转移时,治疗的目标则转为“控制”癌症发展和“缓和”症状。患者经药物治疗(化疗)使肿瘤缩小或稳定之后再次增大,或者转移到其他脏器的,需要进行2次治疗、3次治疗。复发转移后,除了这些治疗,还需要针对患者的症状,如疼痛等同时进行姑息治疗,以帮助患者维持较好的身体状态和生活质量。保持更好的状态,创造机会接受其他新的治疗,临床试验等。即使复发转移,很多患者仍能长期生存。