肿瘤知识

正普肿瘤说·胆道癌

胆道癌是什么病?

是指发生在从肝向十二指肠运送胆汁的管道上的恶性肿瘤。分三类:胆管癌(发生在输送胆汁的管道上),胆囊癌(发生在储存胆汁的囊袋中),十二指肠乳头癌(发生在胆汁的排泄口与十二指肠连接部)。

胆道是运送胆汁的管道,是胆囊,胆管,十二指肠乳头部的总称。发生在这些部位上的恶性肿瘤被称为胆道癌(图表1)。

肝脏分泌的胆汁通过肝内胆管,上段胆管(近位胆管)后在胆囊内贮存,被浓缩,再通过胆囊管进入下段胆管(远位胆管),十二指肠乳头部后进入十二指肠,帮助消化食物。胆汁是肝细胞生成的黄褐色消化液,在脂类物质的分解和吸收中发挥着重要作用。

根据肿瘤的发生部位,胆道癌分三类:胆管癌,胆囊癌,十二指肠乳头癌。其中胆管癌还分为上段胆管癌(肝脏到胆囊管的肝门区域)和下段胆管癌(胆囊管下部到十二指肠乳头部区域)两种。发生在肝内胆管中的恶性肿瘤被归类为原发性肝癌的一个类别,治疗方法同肝外胆管癌相同。



按照癌细胞的类型分类,胆道癌绝大多数是腺癌。腺癌常见于胃癌肺癌肠癌,是癌症中数量最多的类型。胆道癌中还有几种少见的类型,神经内分泌癌,磷癌,未分化癌等。

胆道癌在日本并不少见,每年大约有20,000人被确诊为胆道癌。在男性癌症患者中排名第9,女性癌症患者中排名第7,好发年龄在50~90岁期间。通常,男性中胆管癌和十二指肠乳头癌较多,女性中胆囊癌较多。胆道癌有一定的种族和性别差异,原因尚不明确,但是不容置疑的是,胆结石,胆囊炎,胆管炎,溃疡性大肠炎,克罗恩病的患者更容易患胆道癌。

其中一部分胆管癌患者是由于从事印刷行业,长期吸入二氯甲烷和二氯丙烷等化学物质导致的。

大多数胆道癌患者因出现右上腹或胸口疼痛,眼球或皮肤发黄,大便灰白等症状就医时被确诊。也可能出现全身疲倦,食欲不振,体重减轻,发烧等症状。胆囊癌如并发胆结石或胆囊炎时,即使是早期也会出现强烈疼痛或发烧症状。

胆管癌中90%的患者在初期都会出现黄疸。黄疸,是由于胆道被肿瘤侵袭发生梗阻,胆汁不能正常排入肠道造成胆汁淤积后,反流入血液引起血液中胆红素(黄色色素)升高,导致皮肤和眼球发黄。


做什么检查可以确诊胆道癌?

通过血液和腹部超声检查确定是否存在肿瘤,以及肿瘤的发展程度。通过MDCT,MRI等影像检查确定肿瘤的位置和扩散方式。直接胆道造影,EUS等检查也可确认肿瘤的扩散范围。

是否患有胆道癌,首先通过血液和腹部超声检查,确认是否有癌变组织及发展程度(图表2)。如果是胆道癌,会引起胆汁淤积,导致血液中胆红素或碱性磷酸酶升高。此时可测量肿瘤标志物CEA, CA19-9以确认。

如果血液检查结果出现异常,腹部超声检查发现胆管或胆囊发生病变时,可先行MDCT(多排螺旋CT)影像检查确认肿瘤的扩散范围。十二指肠乳头部的病变,则需通过上消化道内视镜检查并采集病变组织后,进行病理诊断。

要想得到更详细的诊断,需要实施MRI(磁共振),MRCP(磁共振胰胆管成像),直接胆道造影,EUS(超声内窥镜)等检查,以及采集病变组织进行病理诊断。MRCP是结合MRI 和计算机加权技术,无需造影剂,对胆管,胆囊,胰脏进行断层面扫描的检查方法。

直接胆道造影根据造影剂的注入方式,分为ERC(内窥镜下逆行胆道造影法)和PTC(经皮肝穿刺胆道造影)两种。

胆管或十二指肠乳头部发生病变时,可通过IDUS(胆管腔内超声)和PET得到更精确的诊断。



胆道癌的病理分期

根据肿瘤的扩散范围,是否发生淋巴,血管或其他器官的转移等,大体分Ⅰ~Ⅳ期四个阶段。知晓病理分期有助于患者理解并选择治疗方案。

病理分期用来描述恶性肿瘤的严重程度,用来判断是否可以手术,手术可切除多大范围等,非常重要。胆道癌的病理分期,根据肿瘤的扩散程度(范围和深度),以及是否有淋巴,血管,周边器官的转移等大致分为Ⅰ~Ⅳ期的四个阶段(图表3)。

Ⅰ期:肿瘤局限于胆道内壁及周边。

Ⅱ期:肿瘤扩散到胆道周边器官(肝脏,胰脏等)、淋巴结。

Ⅲ期:肿瘤扩散到肝动脉、肠系膜动脉血管,或者结肠、胃、十二指肠、腹壁的任一处。

Ⅳ期:无论肿瘤大小,肿瘤转移到远处器官或淋巴结。

根据肿瘤的发生部位,有时还分ⅣA期和ⅣB期。

恶性肿瘤的确诊,需要通过采集病变组织进行病理诊断。病理诊断的结果或进展程度与治疗方案的选择相关,需要患者提前知晓并充分理解。



胆道癌有哪些治疗方式

胆道癌尽可能手术治疗。手术无法切除病变组织时可采用药物疗法。

胆道癌的主要治疗方式:手术和药物疗法(化疗)。无论分期如何,先行根治手术,切除肿瘤及周边淋巴结。根据需要,作为术前处置,可实施胆道引流或门静脉栓塞术。

胆道癌Ⅳ期时由于发生转移,手术可能无法从转移的淋巴或器官中剥离肿瘤,此时的标准治疗为药物疗法。出现黄疸的,必须实施胆道引流(图表4)。

日本肝胆胰外科学会和日本癌症治疗学会发布了《胆道癌治疗指南》,规范了胆道癌的治疗标准。标准治疗,是指国内外专家根据大量临床试验的结果,研讨出来的现阶段最完善的治疗方法。

胆道癌容易发生周边淋巴,器官的转移。为预防复发,手术后进行的物疗法作为标准治疗的一部分,目前,术后药物疗法并未被证实有较好疗效。

尚未发生远处淋巴,器官转移,但较难实施手术时,可以采用放疗或放化疗联合(放疗联用吉西他滨,替吉奥)的治疗方案。

放疗是利用X射线,Y射线,重离子射线等照射并杀死癌细胞的方法。

胆道癌的放疗,分从体外照射的「外部照射」和从胆管中照射的「腔内照射」两种方式。「腔内照射」是指经减黄治疗的胆道引流管放入放射同位素(192)Ir,进行一定期间照射的治疗方式。每次30分钟,照射3~5次;或者低剂量放射3天。大多数的恶性肿瘤都采用手术治疗,放疗,药物疗法的三大治疗方式。但是在胆道癌的治疗中,放疗的适用范围和效果非常有限。

无论哪种治疗方法都各有利弊。当患者有不明白的地方或者感觉不安时,一定要及时和主治医生,护士沟通,了解各种治疗方法的疗效,副作用,以及可能发生的并发症等详细信息,在理解的基础上选择并接受治疗。



胆道癌的主要症状「黄疸」的治疗

胆道癌的治疗过程中,黄疸的控制非常重要。可实施胆道引流(减黄治疗)。即通过放入肝脏或胆管的引流管,将胆汁排出体外或肠道。

胆道癌患者最常见的症状是黄疸,由肿瘤导致的胆汁淤滞而引发。可以通过胆道引流,也叫作减黄治疗的方法来减轻黄疸症状,将胆管中淤积的胆汁排出。即使患者已经手术过,或经过药物疗法治疗后,仍然可以通过减黄治疗改善患者的生存质量。


胆道引流(减黄治疗)的方法

减黄治疗有两种方式:ERBD 和 PTBD。

ERBD胆道支架引流术,通过鼻腔或口腔插入内窥镜,将远端置于十二指肠乳头处。在胆道内放置导管,绕开堵塞部位,制造通道排出胆汁。

PTBD, 经皮肝穿刺胆道引流术,经皮肤经肝脏在胆道内放置导管,排出胆汁的方法。

无论哪种方式,只要胆汁不受阻碍顺利排出,即可在1~4周内减轻黄疸。

ERBD对于发正在肝内,上段胆管位置的肿瘤存在操作难点。但由于不会引起出血,适用于有腹水的患者。而PTBD准确率虽高,但需向腹部穿刺而引发出血,对于有腹水,或胆管狭窄的患者不适用。通常,根据患者的状态和意愿选择治疗方式。日本内窥镜技术已经相当普及,多数情况下选择ERBD。


排泄胆汁的方法

无论采用哪种引流方式,胆汁排泄只有两种方式:①《外瘘法》: 通过导管将胆汁排出体外 ②《内瘘法》:胆管中植入支架,将胆汁引流到肠道中。

外瘘法,从鼻腔或腹部导出导管,用专用袋子或塑料管储存胆汁的方式。内瘘法,在阻塞的胆管中植入支架开辟新通道,恢复胆汁正常流动。支架有直径4mm的塑料支架和直径10mm的金属支架。塑料支架可以取出,价格也低廉。但容易发生堵塞或脱落,不能长期使用。

采用哪种方式引流,需要根据患者的治疗方案和胆道的淤积情况来决定。植入支架容易产生术后并发症,感染风险较高,通常在术前的减黄治疗中多采用外瘘法,从鼻腔或腹部引流。采用支架方式的,通常在手术前植入塑料支架。不适合手术或者术后复发的患者在进行减黄治疗时,通常采用可长期使用的金属支架。

但在胆道癌晚期或复发时,植入支架后胆管仍有可能发生其他部位的阻塞而引发黄疸。此时需要再次进行胆道引流。



治疗胆道癌有哪些手术方式?

手术切除的范围由肿瘤累及的部位和扩散程度来决定。手术方式也大不相同。

手术的目的是将肿瘤及周边组织切除。切除得越彻底,预后越好。


胆囊癌和上段胆管癌

当肿瘤发生在胆囊,或上段胆管时,手术需要将胆囊和胆管,以及周围的淋巴结、部分肝脏一并切除。如果肿瘤在肝脏偏右的位置,就切除肝右叶(图表6①肝右叶切除术);偏左就切除肝左叶。如果肿瘤只局限在肝门入口,或者由于肝功能不好而无法切除部分肝脏时,可切除肝中央及以下部位(图表6②);胆囊癌可以只切除肝脏底部部分。

切除肝脏的并发症中,最可怕的是肝功能衰竭。切除60%以上的肝脏时,为避免发生肝脏衰竭,通常实施门静脉栓塞术。局部麻醉,从体外皮肤将导管插入肝脏,堵塞切除部分肝脏的门静脉,而残留的肝脏由于血流增大而降低发生肝衰竭的几率。

在早期胆囊癌和胆管癌中,不太可能会发生肿瘤扩散至胆道外或淋巴,因此只切除胆囊或部分胆管即可。无论采取哪种手术方式,在切除胆管时,需要连接残留胆管和小肠,重建胆汁通道。

因胆囊炎或胆结石手术,切除部位的病理检查结果显示为胆囊癌的情况也时有发生。此时除非是特别早期,都需要再次实施手术将周围淋巴级,胆管,以及部分肝脏一并切除。


下段胆管癌和十二指肠乳头癌

下段胆管癌和十二指肠乳头癌容易发生邻近器官的转移。因此,标准的手术方式是实施胰十二指肠切除术(图表7),即将胆囊,下段胆管,周围淋巴,部分胰脏,十二指肠,部分胃或小肠一并切除。胰十二指肠切除术中,需要连接小肠和残留的胆管,胰脏以及胃,重建胆道和消化食物的通道。很早期的下段胆管癌可以只切除胆管。十二指肠乳头癌因肿瘤残留的可能性较大,只切除十二指肠乳头会比较危险。



手术的并发症和后遗症

上段胆管癌的手术并发症除了肝衰竭以外,还有可能发生重建的胆管和空肠吻合口愈合不良导致胆汁渗漏,引起腹膜炎。腹膜炎会引起畏寒,发烧等症状。而胰十二指肠切除术中最需要注意的并发症是「胰瘘」(胆肠吻合口发生胰液渗漏)和「胆瘘」(胆肠吻合口发生胆汁渗漏)。

胰十二指肠切除术或者肝脏切除手术的患者,可能会产生临时性的胃动力不足,饭后容易积食,食欲减退。因为对脂肪的吸收能力变差,容易腹泻,不再适合进食高脂肪食物。这样的患者应避免过多食用脂肪类食物,逐渐尝试容易消化的食物。积食、腹泻、体重减轻这些症状会逐渐改善。胰脏消化能力低的患者有必要服用消化酶补充剂。


手术前后多运动可以加快恢复

为了呼吸功能的恢复,手术前后应积极锻炼。有些患者在得知身患肿瘤后心情抑郁,手术前会将自己封闭在家中。建议此类患者多进行走路,登山,高尔夫等运动。减黄治疗住院后,也应该结合自己的身体状况,每天1~2小时在医院或庭院中散步。术后可结合伤口的愈合情况,适度锻炼身体,也能够加快恢复。有强烈疼痛感时千万不要忍耐,及时与主治医生或护士进行沟通。

胆道癌的手术难度比较大。为了减轻手术的并发症,建议患者在经验丰富的医院接受治疗。


胆道癌的药物疗法

无法进行手术时,攻击癌症的药物疗法为主要治疗方式。手术前,手术后都可以实施。现阶段胆道癌的化疗效果并不明确。


吉西他滨(或替吉奥)和顺铂联用

如果肿瘤已经扩散,手术无法彻底切除,或肿瘤已经转移至其他器官时,标准的治疗是实施吉西他滨和顺铂联用的药物疗法。首先,先用5-HT3 受体阻断药或地塞米松等止吐剂用来减轻恶心,呕吐等副作用,然后点滴注射顺铂25mg/㎡+生理盐水,吉西他滨1000mg/㎡+生理盐水。

化疗药物的剂量由患者的体表面积。在水分缺失的情况下,顺铂容易引起肾功能低下,应当适量增加生理盐水。止吐剂+化疗药物点滴共计需要3个小时左右。通常无需住院,在日本,边工作边化疗的患者很多。

吉西他滨和顺铂联用的标准治疗方案:第1天和第8天给药,第15天停药,每3周一个疗程(图表8)。疗效和副作用根据每个患者的身体情况不同。英国和日本的临床试验数据显示:该方案最高可实施8个疗程。期待可以缩小肿瘤,延缓进展。CT影像显示肿瘤消失的,可实施手术治疗。

因肾功能低下等无法用顺铂时,可以单独使用吉西他滨。给止吐药后,点滴注射吉西他滨1000mg/㎡30分钟,每周1次,共3次,休息。每4周一个疗程循环实施即可。




吉西他滨和顺铂联用疗法,或吉西他滨单独疗法失效后,可口服替吉奥(替加氟(FT)+吉美嘧啶(CDHP)+奥替拉西(Oxo))进行治疗。新的药物,疗效更高的药物还在开发中,与已有化疗药物联用的临床试验还在进行中。

化疗药物依靠肝脏代谢,80%的药物成分通过胆汁排出。因此出现黄疸时,为防止产生肝功能低下,在实施药物疗法前进行减黄治疗。疏通胆汁淤积非常重要。


手术前后的复发预防

胆道癌是容易复发的恶性肿瘤之一。为了预防复发,已经实施了各种各样的临床试验。但遗憾的是,现阶段尚无化疗药物被证明能够预防复发。现阶段,胆道癌的术前或术后化疗(药物疗法)只是作为临床试验在进行。尽管疗效甚微,仍然值得期待。


尽可能保持长期治疗

只要没有出现强烈的副作用而导致无法继续治疗,或病情进展无法进行化疗,胆道癌的药物疗法都应该尽可能长时间的继续下去。

除非手术已经将肿瘤完全切除,即使肿瘤已经缩小到肉眼无法所见,也不应该停止治疗。停止治疗,肿瘤再次增殖的危险性会增大。出现强烈副作用时可以减轻药物剂量,短暂停药后再继续治疗。必要时更换药物。

药物疗法已经非常先进,但是手术无法切除的晚期胆道癌,仍然不可能只依靠药物疗法根治。药物疗法的目的是尽可能长期阻止病灶增大,保持工作和正常的生活状态。

药物疗法是否有效,需要医生通过对患者的问诊,确认患者的自觉症状,全身状态等,定期进行CT等影像检查或肿瘤标志物的测定来评估。血液检查和影像诊断在早期发现不明显的副作用和黄疸中发挥着重要作用。


胆道癌的药物疗法会出现哪些副作用?

药物注射时,或24小时以内可能出现恶心,过敏反应;1~2周后可能出现骨髓抑制,全身乏力等;1个月以后可能会出现肢体麻痹,间质性肺炎等。

药物疗法的副作用中,有些是可以自己感觉到的,比如恶心,全身乏力等;有些是需要检查才能知道的。比如,骨髓抑制(白细胞/血小板/红细胞/中性粒细胞减少),肝肾功能低下等。治疗恶心,呕吐的药物一直在进步,能够很好的控制恶心,呕吐等副作用。出现副作用的症状和时间根据药物不同有很大的差异,患者应提前知晓主要症状出现的时间点和处置方式以减轻痛苦(图表9~11)。

吉西他滨,顺铂 ,替吉奥这3类药物的共同副作用:恶心,呕吐,食欲不振,骨髓抑制,全身乏力。吉西他滨相的副作用较少,但有可能引起间质性肺炎(约1~2%),需要注意。顺铂容易加大肾脏负担,及时补充水分,及时排尿尤为重要。也有出现手脚麻木,无力等神经末梢障碍的患者。不能按按钮,拿东西容易掉落等,会对日常的生活带来不便,需要尽早告知主治医生。S-1单独疗法可能引起口腔溃疡,腹泻,食欲不振等消化道症状,以及手脚皮肤疼痛等手足综合症等。

患者在接受药物疗法之前,需要提前确认:将会出现哪些副作用?怎样处置?什么情况下需要就医等问题。担心的话可以和主治医生,药剂师,护士等提前沟通,不能因为恐惧副作用而擅自中断治疗。



胆道癌的复发/转移?

复发,是指肿瘤通过治疗消失后再次出现;转移,是指肿瘤向胆囊/胆管周边的淋巴结,血管,以及其他器官扩散。由于胆囊,胆管粘膜壁较薄,容易发生转移。

复发,是指通过手术将肿瘤切除后,体内残留肿瘤再次出现的状态。转移,是指肿瘤向淋巴,肝脏,腹膜,肺等器官扩散的状态。

手术后肿瘤发生复发/转移时,已经无法再次实施手术切除,主要使用药物疗法治疗。第一选择就是吉西他滨+顺铂的联用方案,同不可手术初次药物治疗的方案一样。

通过吉西他滨+顺铂的联用治疗缩小肿瘤后,发现肿瘤再次增殖时,可替换S-1方案,或吉西他滨单独治疗方案,或吉西他滨联用S-1方案等,根据具体情况选择治疗方案。

胆道癌由于病变导致胆管狭窄容易发生堵塞,胆汁淤积便会引起黄疸。出现黄疸需要通过胆道引流进行减黄治疗。

另外,如果肿瘤扩散到胆管周围或腹膜,腹部或后背部会出现疼痛,或出现腹水。控制疼痛和肿瘤的进展无关,尽可能保持正常的生活状态。由于每个人对疼痛的感觉不同,何时出现疼痛,偶尔疼痛还是持续疼痛,是否和饮食有关等,需要患者能够详细地描述细节。

缓解疼痛,可以阶段性口服解热镇痛药物或吗啡。服用吗啡不会引起中毒,不会对治疗产生影响,患者不需要担心。通常发生肺部转移导致呼吸困难时,也会使用吗啡缓解疼痛。

患者在被告知发生肿瘤复发/转移时,也许和当初被告知患癌症时一样受到打击。其实即使复发/转移,也可通过药物治疗而持续日常生活。如果有不安,心焦,疼痛等千万不要一个人强忍,及时与主治医生或护士,社工进行沟通。

对于肿瘤复发/转移的治疗,患者需要和主治医生进行沟通。在尽可能保持原有生活的基础上,告知医生自己的意愿和顾虑,在理解和信任的基础上接受治疗。